Forschungsschwerpunkte

Kinderklinik

Direktor:
Prof. Dr. med. Joachim Wölfle

Perinatale Programmierung

Unter perinataler Programmierung versteht man die dauerhafte Veränderung physiologischer Prozesse durch das intrauterine oder das unmittelbar postnatale Milieu. Während das Phänomen als solches auch beim Menschen hinreichend beschrieben ist, sind die zugrunde liegenden Mechanismen noch weitgehend unklar. An verschiedenen Tiermodellen sowie im Rahmen einer multizentrischen klinischen Studie (FIPS-Studie) haben wir deshalb mögliche pathogenetische Mechanismen der perinatalen Programmierung und geburtsübergreifende Präventionsansätze untersucht. Dabei zeigte sich, dass eine fetale Wachstumsrestriktion – in Abhängigkeit von ihrer Ursache – zu ganz unterschiedlicher Programmierung der Expression von metabolisch relevanten Genen führen kann.

Perinatale ZNS-Hypoxie und Neuroprotektion

Mit dem Ziel der Früherkennung bzw. Vermeidung von perinatal erworbenen ZNS-Läsionen durch akute bzw. chronische Hypoxie analysieren wir die Regulation und Funktion Hypoxie-induzierbarer Transkriptionsfaktoren (HIF) im unreifen Gehirn. HIF-regulierte Faktoren, die auf die Hypoxieadaptation entscheidenden Einfluss haben, wurden als plazentare Indikatoren einer schwerwiegenden perinatalen ZNS-Hypoxie beim Neugeborenen charakterisiert. An einem Mausmodell der perinatalen Hypoxie ließen sich alters- und zellspezifische molekulare Effekte von Hypoxie auf endogene neuroprotektive Faktoren im unreifen Gehirn nachweisen. Zudem haben wir die Auswirkungen einer perinatalen zerebralen Hypoxie auf die frühe neuronale Migration, die Gliazell- und die Blut-Hirnschrankenfunktion untersucht und pharmakologische Interventionen zur HIF-Stabilisierung getestet.

Genetisch bedingte Erkrankungen des Neugeborenen

Im Zentrum der Forschungsaktivitäten steht die Aufklärung molekularer Pathomechanismen und die Entwicklung therapeutischer Strategien für Genodermatosen, d.h. Erbkrankheiten der Haut und ihrer Anhangsgebilde. Diese Erkrankungen sind selten, können aber schon im Neugeborenenalter zu lebensbedrohlichen Komplikationen führen. Oft sind neben der Haut auch andere Organe, z.B. Auge, Ohr und Lunge, von krankhaften Veränderungen betroffen. Erste systematische Studien an Patienten unterschiedlichen Alters erlaubten die Erfassung von Genotyp-Phänotyp-Korrelationen als Voraussetzung für gezielte Behandlungsansätze. An Mausmodellen der Epidermolysis bullosa, der lamellären Ichthyose sowie der hypohidrotischen ektodermalen Dysplasie untersuchen wir Möglichkeiten der Gentherapie in utero bzw. der perinatalen Proteinersatztherapie.
Ein weiteres Forschungsprojekt ist Magen-Darm-Erkrankungen gewidmet, bei denen aufgrund genetischer Defekte eine Neigung zu Diarrhoe besteht. Insbesondere untersuchen wir Faktoren, die eine Prädisposition für die nekrotisierende Enterocolitis des Frühgeborenen bewirken.

Genomveränderungen bei kindlichen Krebserkrankungen

Moderne molekularbiologische Methoden ermöglichen ein immer besseres Verständnis des Einflusses erblicher und erworbener Genveränderungen auf die Entstehung und den Verlauf von Tumorerkrankungen im Kindesalter. Diese Informationen versuchen wir für neue Diagnoseverfahren zu verwerten und in therapeutische Anwendungen zu übersetzen. Im Mittelpunkt unserer Arbeiten stehen akute und chronische Leukämien, Non-Hodgkin-Lymphom und Ewing-Sarkom sowie andere im Kindesalter häufig auftretende Tumorformen. Die bisher entwickelten Verfahren zur Analyse patientenspezifischer Veränderungen im Tumorgenom werden für die Quantifizierung der minimalen Resterkrankung genutzt und kommen so bereits als Baustein für die individuelle Therapiesteuerung bei unseren Patienten zum Einsatz. Neben Mutationen in Tumorzellen werden auch erbliche Genpolymorphismen im Blick auf das Risiko der Entwicklung von Spätfolgen einer Tumortherapie wie Hörminderung oder Kardiomyopathie untersucht.

Pädiatrische Zelltherapie

Hier steht die Entwicklung von Immuntherapien zur Behandlung viraler Infektionen und maligner Erkrankungen im Mittelpunkt. Unsere Konzepte beruhen auf der Antigenpräsentation durch TLR-gereifte dendritische Zellen, der Expansion Peptid-spezifischer T-Zellen und der Übertragung chimärer Rezeptoren (basierend auf monoklonalen Antikörpern sowie NKG2D) in Effektorzellen mittels RNA-basiertem oder lentiviralem Gentransfer. Parallel dazu untersuchen wir die Regulation der Apoptose in dendritischen Zellen sowie in differenzierten T-Zellen unter dem Einfluss von Zytokinen.
Weiterhin beschäftigen wir uns mit der gezielten Differenzierung von Stammzellen aus Nabelschnurblut in Knochen-, Knorpel- und Muskelzellen. Diese könnten z.B. genutzt werden, um Ersatzgewebe für den Verschluss von Lippen-Kiefer-Gaumenspalten – der häufigsten angeborenen Fehlbildung – herzustellen und betroffenen Kindern so zusätzliche Operationen zu ersparen.

Progression renaler Erkrankungen

Typische Merkmale progredienter Nierenerkrankungen sind fibrotische Veränderungen mit Extrazellulärmatrix- und Zellvermehrung. Da Integrine als Matrixrezeptoren eine entscheidende pathogenetische Rolle spielen, untersuchen wir in diesem Zusammenhang die Funktion von relevanten Integrinen und deren Liganden. Wir konnten zeigen, dass 8-Integrin die Zelladhäsion, -migration, -differenzierung und -vermehrung reguliert und dass es für die Aufrechterhaltung der normalen Gewebshomöostase in der Niere wichtig ist. Weitere Studien sollen klären, ob diese Befunde als Grundlage für neue Diagnose- oder Therapieverfahren dienen können. Die Progression von Nierenerkrankungen wird aber auch durch die angeborene Anlage an funktionstüchtigem, regenerationsfähigem Nierengewebe bestimmt. Pränatale Einflüsse hierauf zu charakterisieren, ist ebenfalls Gegenstand unserer Arbeiten.

 
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