Forschungsschwerpunkte

Kinderklinik

Direktor:
Prof. Dr. med. Joachim Wölfle

Perinatale Programmierung

Projektleiter: J. Dötsch / I. Knerr

Unter perinataler Programmierung versteht man die fixierte Veränderung physiologischer Prozesse durch das intrauterine oder das unmittelbar postnatale Milieu. Während das Phänomen als solches auch beim Menschen hinreichend beschrieben ist, sind die zugrundeliegenden Mechanismen noch weitgehend unklar. An verschiedenen Tiermodellen sowie im Rahmen einer multizentrischen klinischen Studie (FIPS-Studie) untersuchen wir deshalb mögliche pathogenetische Mechanismen der perinatalen Programmierung sowie geburtsübergreifende Präventionsansätze.
Weitere Forschungsarbeiten befassen sich mit Reifungsstörungen der humanen Plazenta und dem Fusionsprotein Syncytin, welches – wie wir erstmals zeigen konnten – auf mitochondrialer Ebene die Apoptose hemmt.

Perinatale hypoxisch-ischämische Gehirnschädigung

Projektleiterin: R. Trollmann

Mit dem Ziel der Früherkennung bzw. Vermeidung von perinatal erworbenen ZNS-Läsionen durch akute und chronische Hypoxie untersuchen wir die Rolle Hypoxie-induzierbarer Transkriptionsfaktoren (HIF). Solche Faktoren, die auf die frühe Hypoxieadaptation entscheidenden Einfluss haben, wurden als plazentare Indikatoren einer schwerwiegenden perinatalen ZNS-Hypoxie beim Neugeborenen charakterisiert. An einem Mausmodell der perinatalen Hypoxie ließen sich vom Reifealter abhängige und zellspezifische molekulare Effekte von Hypoxie auf endogene neuroprotektive Faktoren im unreifen Gehirn nachweisen. Daneben analysieren wir die Auswirkungen einer perinatalen zerebralen Hypoxie auf die frühe neuronale Migration, die Gliazell- und die Blut-Hirnschrankenfunktion. Experimentelle pharmakologische Interventionen zur HIF-Stabilisierung erscheinen als vielversprechender neuroprotektiver Ansatz. In klinischen Studien wird der Nutzen von hyperton-hyperonkotischen Kochsalzlösungen zur Minimierung des Hirnödems in der pädiatrischen Intensivmedizin untersucht.

Genetisch bedingte Erkrankungen des Neugeborenen

Projektleiter: H. Schneider / H.G. Dörr

Im Zentrum der Forschungsaktivitäten steht die Aufklärung molekularer Pathomechanismen und die Entwicklung therapeutischer Strategien für Genodermatosen, d.h. Erbkrankheiten der Haut und ihrer Anhangsgebilde. Diese Erkrankungen sind selten, können aber schon im Neugeborenenalter zu lebensbedrohlichen Komplikationen führen. Oft sind neben der Haut auch andere Organe, z.B. Auge, Ohr und Lunge, von krankhaften Veränderungen betroffen. Am Mausmodell des Morbus Herlitz, der von Geburt an mit Blasenbildung und Ablösung von Haut und Schleimhäuten einhergeht, haben wir erstmals die Möglichkeit einer Gentherapie in utero evaluiert. Als wichtigster Vorteil dieser Behandlungsstrategie erwies sich, dass eine dauerhafte Immuntoleranz von therapeutischen Genprodukten erzeugt werden kann. Außerdem dokumentieren und analysieren wir alle in Deutschland durchgeführten pränatalen Therapien des adrenogenitalen Syndroms. Ein weiteres Forschungsprojekt ist Magen-Darm-Erkrankungen gewidmet, bei denen aufgrund genetischer Defekte eine Neigung zu Diarrhoe besteht. Insbesondere untersuchen wir Faktoren, die eine Prädisposition für die nekrotisierende Enterocolitis des Frühgeborenen bewirken.

Genomveränderungen bei kindlichen Krebserkrankungen

Projektleiter: M. Metzler / T. Langer

Die Analyse patientenspezifischer Veränderungen im Tumorgenom bei bösartigen Erkrankungen im Kindesalter, insbesondere bei der akuten Leukämie, erlaubt Rückschlüsse auf deren Entstehung und klonale Evolution. In der klinischen Anwendung versuchen wir, diese individuellen Genomaberrationen als molekulare Marker zur Quantifizierung der minimalen Resterkrankung, eines wesentlichen prognostischen Faktors für den Therapieerfolg, nutzbar zu machen. Neben den erworbenen Mutationen im Tumorgenom werden auch die Einflüsse erblicher Genpolymorphismen auf das Risiko der Entwicklung von Spätfolgen einer Tumortherapie wie Hörminderung oder Kardiomyopathie untersucht.

Pädiatrische Zelltherapie

Projektleiter: W. Holter / H. Schneider

Hier steht die Entwicklung von Immuntherapien zur Behandlung viraler Infektionen und maligner Erkrankungen im Mittelpunkt. Unsere Konzepte beruhen auf der Antigenpräsentation durch TLR-gereifte dendritische Zellen, der Expansion Peptid-spezifischer T-Zellen und der Übertragung chimärer Rezeptoren (basierend auf monoklonalen Antikörpern sowie NKG2D) in Effektorzellen mittels RNA-basiertem oder lentiviralem Gentransfer. Parallel dazu untersuchen wir die Regulation der Apoptose in dendritischen Zellen sowie in differenzierten T-Zellen unter dem Einfluss von Zytokinen.
In einem weiteren Forschungsprojekt gelang uns der Nachweis, dass sich aus Nabelschnurblut mesenchymale Vorläuferzellen gewinnen und in Knochen-, Knorpel-, Skelettmuskel- und Herzmuskelzellen differenzieren lassen. Diese Zellen könnten z.B. für den Verschluss von Lippen-Kiefer-Gaumenspalten – der häufigsten angeborenen Fehlbildung – genutzt werden, um betroffenen Kindern zusätzliche Operationen zu ersparen.

Progression renaler Erkrankungen

Projektleiter: A. Hartner / C. Plank / J. Dötsch

Typische Merkmale progredienter Nierenerkrankungen sind fibrotische Veränderungen mit Extrazellulärmatrix- und Zellvermehrung. Da Integrine als Matrixrezeptoren eine entscheidende pathogenetische Rolle spielen, untersuchen wir in diesem Zusammenhang die Funktion von relevanten Integrinen und deren Liganden. Wir konnten zeigen, dass 8-Integrin die Zelladhäsion, -migration, -differenzierung und -vermehrung reguliert und dass es für die Aufrechterhaltung der normalen Gewebshomöostase in der Niere wichtig ist. Weitere Studien sollen klären, ob diese Befunde als Grundlage für neue Diagnose- oder Therapieverfahren dienen können. Die Progression von Nierenerkrankungen wird aber auch durch die angeborene Anlage an funktionstüchtigem, regenerationsfähigem Nierengewebe bestimmt. Pränatale Einflüsse hierauf zu charakterisieren, ist ebenfalls Gegenstand unserer Arbeiten.

 
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Universitätsklinikum Erlangen
Kinder- und Jugendklinik
Lehrstuhl für Kinderheilkunde
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Direktor
Prof. Dr. med. Joachim Wölfle
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Prof. Dr. med. Holm Schneider
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E-Mail: holm.schneider@uk-erlangen.de
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